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La batalla de ganaderos, veterinarios e investigadores de todo el mundo contra Streptococcus suis lleva mucho tiempo en marcha. S. suis es una enfermedad importante, responsable de meningitis, septicemia y otras patologías invasivas, sobretodo en lechones destetados. La composición genética de S. suis varía en todo el mundo, complicando su diagnóstico y epidemiología. S. suis también es una enfermedad zoonótica emergente para trabajadores de la industria porcina (enfermedad laboral). En algunas regiones, especialmente en ciertos países asiáticos, es una causa frecuente de brotes graves en humanos expuestos a animales enfermos o productos de cerdo contaminados. Actualmente, el uso de antibióticos se está limitando en todo el mundo, lo que significa que los productores porcinos tendrán que confiar más en métodos de prevención que en el uso profiláctico/metafilático de los antibióticos. Entonces, ¿porqué no hay ninguna vacuna comercial efectiva contra Streptococcus suis? (Segura M., 2015).
¿Qué es Streptococcus suis?
Streptococcus suis es una bacteria presente de forma natural en el tracto respiratorio superior de los cerdos, así como en el tracto digestivo y el genital. Hasta el 100% de los animales de una granja pueden ser portadores de esta bacteria, lo que significa que están colonizados, aunque no muestren signos clínicos. Estos portadores pueden transmitir la bacteria a otros animales (Gottschalk M, Segura M., 2019).
Figura 1. Principales tipos de secuencia (STs) del serotipo 2 de Streptococcus suis determinados por Tipificación multilocus de secuencias (MLST). Las cepas ST1 serotipo 2 se asocian principalmente a la enfermedad tanto de cerdos (donde hay datos disponibles) y humanos en Europa, Asia, África y América del Sur (Argentina). ST7, una variante de locus único de ST1, es endémica la China continental. La situación es diferente en América del Norte, donde se han descrito pocos casos clínicos de ST1 en cerdos y sólo 1 en humanos. De hecho, las cepas norteamericanas del serotipo 2 pertenecen principalmente a ST25 (humanos y cerdos) y a ST28 (sólo cerdos). El último ST también está asociado a casos clínicos porcinos en la China continental, Australia, Japón y Tailandia. Curiosamente, Japón y Tailandia son los únicos países que también están describiendo casos humanos por ST28. Además de en América del Norte, se han descrito casos en humanos por ST25 en Australia y Tailandia. Finalmente, ST20 sólo tiene prevalencia en Europa (especialmente en Holanda). En esta gráfica, los números (1, 20, 25, 28, 104) de los distintos hospedadores indican distintos STs (p.e.: ST1, ST20, ST25, ST28, ST104) y cada ST ha sido dibujado con un color distinto. La figura ha sido modificada a partir de: Segura M, Fittipaldi N, Calzas C, Gottschalk M. Critical Streptococcus suis virulence factors: Are they all really critical? Trends Microbiol. 2017; 25(7):585-599. doi: 10.1016/j.tim.2017.02.005, with copyright permission.
S. suis existe en todo el mundo y difiere mucho entre regiones (figura 1). La bacteria se clasificaba originalmente en 35 serotipos definidos por los azúcares presentes en la "cápsula" que rodea la superficie bacteriana (se está debatiendo si algunos de estos serotipos pertenecen o no a S. suis). Sin embargo, los principales serotipos obtenidos en los casos clínicos en cerdos son el 2 (ámbito mundial), 9 (ciertos países europeos) y 3, 1/2 y 7 (principalmente en América del Norte; y Asia en el caso del serotipo 3). S. suis también se clasifica en "tipos de secuencia", que se basan en las "huellas de ADN" de la bacteria (Goyette Desjardins, et al. 2014). Cada serotipo de S. suis contiene, por lo tanto, numerosos tipos de secuencia (figura 1). Toda esta diversidad significa que las infecciones por S. suis tienen, a nivel individual, unas características únicas en términos de serotipo, tipo de secuencia, potencial zoonótico y resultado clínico. Esta gran cantidad de variación ayuda a explicar porqué es tan difícil crear una vacuna "universal" que proteja frente a todas las infecciones por S. suis a cerdos a nivel mundial (Goyette Desjardins, et al. 2014).
Tipos de vacunas
Hay muchos tipos de vacunas, y todos tienen ventajas e inconvenientes. Los animales pueden protegerse inyectándoles un componente de la bacteria (subunidad), una bacteria viva-atenuada o una bacteria muerta (inactivada). Las vacunas experimentales de subunidades contra S. suis parecen prometedoras, pero requieren adyuvantes potentes (soluciones para amplificar la respuesta del sistema inmune). Además, debido a que S. suis es tan diverso, encontrar un componente específico (p.e.: una proteína) capaz de proteger frente a todas las cepas de S. suis sigue siendo todo un desafío. La combinación de diferentes proteínas de S. suis (antígenos) en una vacuna de subunidades probablemente sería la que plantearía mejores opciones para obtener una protección más "universal" y efectiva. Por otro lado, aunque las vacunas vivas-atenuadas ofrecen los hipotéticos beneficios de no requerir vacunas de refuerzo ni adyuvantes, presentan un riesgo para la salud pública, ya que S. suis es zoonótico y la cepa inyectada podría recuperar su virulencia. El segundo inconveniente de las vacunas atenuadas frente a S. suis es que los animales infectados, de forma natural o experimental, producen niveles bajos de anticuerpos, por lo que es difícil imaginarse que una cepa atenuada (que puede ser fácilmente eliminada del hospedador) será capaz de inducir una respuesta protectora cuando una cepa virulenta no es capaz de hacerlo. De hecho, esto podría explicar porqué se utiliza un protocolo de inyecciones múltiples en la mayoría de estudios con vacunas vivas-atenuadas (Segura M., 2015).
El último tipo de vacunas normalmente evaluadas para la prevención de S. suis son las basadas en bacterias muertas (inactivadas) o “bacterinas”, que reducen el riesgo para la salud pública, pero también su capacidad para estimular el sistema inmune, proporcionando resultados controvertidos (Segura M., 2015). Actualmente, las bacterinas autógenas representan la única opción disponible en el campo. Estas vacunas son bacterinas preparadas específicamente para cada granja, realizadas a partir del muestreo de los animales de la propia granja. De este modo, pese a la gran variación entre infecciones por S. suis según la región, los animales vacunados están protegidos contra la(s) misma(s) cepa(s) que está(n) causando problemas clínicos en la granja en cuestión. Sin embargo, el diagnóstico por S. suis como causa primaria de la enfermedad puede complicar la elección de la(s) cepa(s) a utilizar en la vacuna autógena. Dicho esto, se necesitan más investigaciones de todo tipo de vacunas, antes de sacar conclusiones sobre cuál es la solución definitiva. Hasta 2019, la gran mayoría de publicaciones sobre inmunización contra S. suis han estudiado las vacunas de subunidades, después las bacterinas y, finalmente, las vacunas vivas-atenuadas (figura 2).
Figura 2. Número de investigaciones por tipo de vacuna contra Streptococcus suis desde 1990 (usando información de Segura M., 2015 y la base de datos de PubMed). En algunas publicaciones, las bacterinas no eran el tipo principal de vacuna estudiado, sino que fueron usadas a modo de control. 2*: Sólo dos estudios en campo publicados se llevaron a cabo usando bacterinas autógenas preparadas por empresas autorizadas.
Desafíos en el desarrollo de vacunas frente a S. suis
Actualmente no hay un acuerdo internacional sobre cómo evaluar la eficacia vacunal, por lo que es muy difícil comparar los resultados de diferentes formulaciones. No sólo hay variación entre estudios respecto a la formulación de la vacuna, vacunas de refuerzo y animales inmunizados (cerdas vs. lechones)... sino también en cómo determinar si, después de todo, ! la vacuna está protegiendo a los animales! Es importante clasificar los anticuerpos en sus isotipos (o subclases de anticuerpos) para poder predecir el tipo de respuesta inmune generada por la inmunización: la respuesta ideal implica la destrucción bacteriana. En el caso de S. suis, este efecto puede medirse mediante un ensayo bactericida (Killing assay) que asegure que los anticuerpos producidos por la vacuna son funcionales. La funcionalidad depende del isotipo de anticuerpo producido: no todos son capaces de inducir la eliminación de S. suis. Sin embargo, actualmente no existe ningún protocolo estandarizado para evaluar la eficacia de las vacunas frente a S. suis (p.e.: modelo animal, infección experimental, ensayos bactericidas...), cosa que contribuye todavía más a la confusión alrededor de la interpretación de los resultados de los ensayos de vacunas (Segura M., 2015). Por ejemplo, de los 17 estudios sobre vacunas frente a S. suis publicados entre 2015 y 2019, la mayoría analizaron la presencia de anticuerpos y llevaron a cabo evaluaciones de mortalidad en ratones. Ni la mitad de los estudios mencionados realizaron pruebas bactericidas (y, entre los que hicieron, la metodología utilizada varió enormemente), ni/o análisis del tipo(s) de anticuerpo(s) producido(s). ¡Y todavía menos analizaron la morbilidad/mortalidad o los probaron en cerdos!. Es de destacar que, aunque la vacunación de ratones tiene un poder predictivo interesante en el caso de resultados negativos, las candidatas a vacunas prometedoras deben, sin duda alguna, ser probadas en cerdos bajo condiciones experimentales (figura 3). Sin embargo, la infección experimental por S. suis en lechones convencionales, bajo condiciones laboratoriales, genera resultados inconsistentes, provocando otro inconveniente en el desarrollo de la vacuna. De hecho, la mayoría de serotipos de S. suis son incapaces de generar signos clínicos en condiciones experimentales. En el caso de vacunas autógenas, casi no hay informes (sólo 2 artículos publicados en los últimos 30 años, figura 2) o son incompletos y, en la mayoría de ellos, no hay grupo control (no-vacunados) para garantizar unas conclusiones científicas sólidas (Segura M., 2015).
Figura 3. Pasos en el análisis de la eficacia de vacunas experimentales (por tipo de vacuna).
Por desgracia, la valoración de las vacunas no es el único campo en el que falta conocimiento. Se necesitan más estudios sobre interferencia de anticuerpos maternales para determinar de un modo concluyente si es preferible la vacunación de las cerdas o de los lechones y cuándo. Esta información es clave para encontrar la ventana óptima para la vacunación de lechones: cuando los anticuerpos maternales, transferidos por la cerda, ya han desaparecido pero antes de que el lechón esté totalmente desprotegido (y por lo tanto, vulnerable a la infección). Finalmente, la vacuna elegida debe ser práctica para su aplicación a gran escala; minimizar el número de revacunaciones necesarias y priorizar la inmunización de las cerdas antes que la de los lechones, serian elementos valiosos para reducir el coste y el trabajo para los productores. Estas cuestiones complican todavía más el desarrollo de una vacuna ideal.
¿Qué nos falta?
Con el aumento de las restricciones en el uso de antibióticos en todo el mundo, son cruciales más estudios sobre el desarrollo y/o la mejora de las vacunas contra S. suis. Dada la gran diversidad de infecciones por S. suis entre regiones, es probable que las vacunas autógenas sean la mejor opción para la protección contra esta bacteria que representa un riesgo para la salud de los cerdos y humanos. Dicho esto, el protocolo de evaluación de estas vacunas exige una estandarización internacional y es necesario realizar más estudios para poder extraer rápidamente conclusiones coherentes sobre el tema, antes de que perdamos el control de S. suis.
