El sistema inmunitario y la inmunidad en el cerdo: Inmunidad mediada por células

La inmunidad mediada por células (CMI) se considera el mecanismo principal de protección y eliminación de agentes infecciosos intracelulares, especialmente las infecciones virales.

Con este objetivo, la activación de las células efectoras innatas, mediada por TLR, genera una respuesta Thelper1 (Th1) caracterizada por la activación de linfocitos T citotóxicos (CTL) y por una respuesta inflamatoria.

La inmunidad mediada por células se desencadena cuando una célula presentadora de antígenos (APC) presenta un antígeno que es reconocido por un linfocito T específico y empieza la activación y la expansión clonal de Th1 y CTL específicos para el antígeno.

Cuando la inmunidad mediada por células actúa frente a virus, las células dendríticas mieloides (mDc) actúan como APCs, que expresan TLR3 y producen IL-12.

El establecimiento de una respuesta Th1 requiere de la activación de las células dendríticas en respuesta al daño tisular y de la activación de las células inflamatorias/innatas con secreción de interferones de tipo 1 (frente a virus), IL-1, TNFα, IL-8 y IL-6. La estimulación concurrente de los mismos TLRs (TLR3 y TLR 7 durante la infección viral), expresada tanto en las células NK como en las DC, tiene un papel clave en su activación mutua, en la producción de este patrón de citoquinas.

Este representa un punto de conexión crucial entre la inmunidad innata y la adquirida, capacitando a las células dendríticas para dirigir la respuesta hacía Th1.

La inmunidad Th1 activa algunos mecanismos efectores de la inmunidad innata frente a los antígenos diana de un modo más efectivo. Mediante la secreción de citoquinas (principalmente IFNγ), desencadena la muerte de las células infectadas por parte de los macrófagos y las NK, mientras que los anticuerpos específicos activan la vía clásica del complemento y/o activan reacciones ADCC (Citotoxicidad Celular Dependiente de Anticuerpos) y fagocitosis. Específicamente, la respuesta celular efectora frente a los microorganismos intracelulares (virus, bacterias intracelulares y protozoos) se basa en la muerte y eliminación de las células infectadas y, en última instancia, se lleva a cabo por:

1. Linfocitos T citotóxicos específicos (CTL) que matan, por apoptosis, a las células infectadas promoviendo la eliminación del virus en la respuesta primaria y estableciendo una memoria específica que permite la eliminación de la infección. La acción de los CTLs induce la apoptosis de la célula diana al secretar "proteínas perforinas" que crean poros en la membrana celular y permiten la entrada de las granzimas, que inducen la muerte celular programada así como la expresión del ligando Fas, que se adhiere a las moléculas Fas de superficie de las células diana induciendo señales de muerte.
2. Las células NK matan a las células infectadas por virus ya sea directamente o mediante la adhesión a anticuerpos (reacciones ADCC). Su acción se ve inhibida por la unión de moléculas MHC I de alto peso molecular a células sanas, mientras que ejercen citotoxicidad en células que tienen una expresión reducida o nula de MHC I (un mecanismo por el que los virus tratan de evitar la acción de los CTLs).
3. Los macrófagos inflamatorios activados por el IFN-γ reconocen y fagocitan las células apoptóticas tras la acción citotóxica de los CTL y las NK; también pueden producir TNFα induciendo apoptosis.

Además, el cambio de isotipo de las IgG de las células B (especialmente IgG2a) está promovido por el IFN-γ, la citoquina Th1 prototípica. De hecho, durante la CMI se desencadena una respuesta efectora mediada por anticuerpos contra las células infectadas y también se basa en la lucha contra las bacterias/virus intracelulares:

1. Anticuerpos neutralizantes para los patógenos
2. Anticuerpos de fijación del complemento para la opsonización y fagocitosis del patógeno
3. Anticuerpos que activan el complejo de ataque a membrana a partir del complemento, causando virolisis por la citotoxicidad directa de las células infectadas
4. Anticuerpos que median las reacciones ADCC contra las células infectadas

La fagocitosis del complejo inmune (anticuerpo-patógeno) está causada por los fagocitos inflamatorios; en primera instancia está causada por neutrófilos y posteriormente por monocitos/macrófagos reclutados por quimiocinas (IL-8, MCP1).

Pese a que los anticuerpos pueden neutralizar viriones en fase extracelular y matar células infectadas, la inmunidad mediada por células juega un papel importante en el control de las infecciones virales y su mecanismo principal es la citotoxicidad mediada por linfocitos T.

En resumen, la activación de una respuesta CMI requiere una inmunidad innata, con una activación celular innata temprana mediada por el reconocimiento de la señal de "peligro" por los sensores innatos (TLRs, complemento, proteínas de fase aguda) y una producción óptima de IFN α / β y IL-1, TNFα, IL-8 y IL-6.

Por lo tanto, los mecanismos básicos que conectan la inmunidad innata y la adquirida son:

1. La cooperación entre NK-DCs-macrófagos con activación recíproca y producción de IFN-γ, IL-12 y IL-15
2. Maduración / activación de mDC actuando como APC
3. Los IL-12 y IFN-γ producidos por las céulas de la inmunidad innata desencadenan la respuesta Th1 que sostiene la respuesta inmune mediada por células
4. Los Th1 CD4+ activados por la secreción de IFN-γ y IL-2, estimulan las funciones efectivas de NK y macrófagos y la posterior citotoxicidad específica de los linfocitos T (CTLs) que complementan la eliminación vírica y crean memoria citotóxica