El sistema inmunitario y la inmunidad en el cerdo: Regulación de citoquinas

El inicio, la activación y la regulación de la inflamación, de la respuesta inmune innata y específica y también de las reacciones de fase aguda se deben en gran parte a polipéptidos pequeños, genéricamente llamados citoquinas que se unen a receptores específicos en células diana.

Las citoquinas son secretadas por muchos tipos de células, tal vez por todos, especialmente los linfocitos y macrófagos activados en respuesta a diversos estímulos.

La síntesis de citoquinas es un fenómeno de corta duración, estrechamente controlado y estrictamente supeditado a la presencia de un agente o estímulo extraño; Una vez sintetizadas, son rápidamente secretadas, actúan y se utilizan sin acumularse. Además, dada la alta afinidad de sus receptores, se requiere una dosis mínima de citoquinas para tener un efecto biológico.

Las citoquinas pueden tener una acción autocrina, cuando interactúan con receptores de la misma célula que las produjo, o una acción paracrina, cuando actúan sobre células vecinas; Además pueden tener una acción endocrina, similar a las hormonas "clásicas", cuando pasan a la sangre y pueden alcanzar y actuar en células y tejidos distantes.

Las citoquinas no actúan solas casi nunca, pero a menudo se secretan juntas diferentes citoquinas que se influyen mutuamente. Las citoquinas pueden actuar en diferentes tipos de células (pleiotropismo) y determinar, según el caso, respuestas similares o diferentes; por otro lado, también es posible que diferentes citoquinas puedan actuar sobre la misma célula determinando efectos similares (efecto redundante).

Algunas citoquinas pueden cooperar (efecto sinérgico) o, inversamente, pueden antagonizar (efecto antagónico). La capacidad de una citoquina para aumentar o suprimir la activación de otras citoquinas es de una importancia fundamental en la regulación positiva o negativa de los mecanismos de la respuesta inmune o inflamatoria.

Para actuar, las citoquinas se unen a receptores específicos de la superficie celular y este enlace determina la transmisión de la señal desde el citoplasma al núcleo, que está mediada por la expresión de genes que podrían estar inactivos.

Dado que las citoquinas tienen actividades tan importantes y diferentes, también deben tener mecanismos de control eficaces para prevenir una acción incontrolada que causaría efectos patológicos. Estos mecanismos de control de receptores incluyen: 1) reducción de la expresión del receptor; 2) receptor señuelo ("decoy receptor") que no transmite la señal; 3) receptores solubles, consecuencia de la separación del dominio extracelular del receptor, que se une a citoquinas fuera de la célula; 4) receptores antagonistas que compiten con la citoquina en el receptor de unión y no activan la transmisión de la señal; 5) citoquinas antagonistas con actividad inhibidora (citoquinas anti-inflamatorias) que son capaces de disminuir la síntesis de receptores de activación o aumentar los mecanismos de control.

Las citoquinas implicadas en la inmunidad innata y específica se clasifican en grupos principales:

1. Interleuquinas (IL -); Un grupo amplio y heterogéneo de citoquinas con una amplia función y efecto sobre los leucocitos. Hasta el 2017 se han descubierto y numerado 38 interleuquinas.
2. Factor de Necrosis Tumoral (TNF-): son dos citoquinas relacionadas, una producida principalmente por los macrófagos (TNF-α) y la otra por los linfocitos T (TNF-β). Su nombre ("Factor de Necrosis Tumoral") deriva de su capacidad para inducir la apoptosis (muerte celular programada) en las células cancerosas, sin embargo, TNFα tiene numerosas funciones pro-inflamatorias e inmunitarias;
3. Los Interferones (IFN) se dividen en IFN de Tipo I (IFN-α, IFN-β) y IFN de Tipo II (IFN-γ). Son proteínas sintetizadas durante la respuesta innata contra virus (IFN de Tipo I) y por células inmunes durante la respuesta de las Th1 (IFNγ).
4. Factores de crecimiento: muchas citoquinas tienen efectos importantes sobre la proliferación de células inmunitarias, tales como IL-2, IL-3, IL-5, IL-7 y también algunos CSF ("Colony Stimulating Factor") como G-CSF, M- CSF y GM - CSF. TGF β tiene un efecto inmunorregulador / inhibidor.
5. Las quimioquinas son una amplia familia de polipéptidos que tienen un papel en el reclutamiento y la quimiotaxis de leucocitos y linfocitos durante la inflamación y la respuesta inmune. Las principales quimioquinas son: 1) IL-8 es una quimioquina específica para los neutrófilos; 2) MCP1 recluta y activa monocitos; 3) MIP-1a recluta monocitos, linfocitos T y NK; 4) RANTES recluta monocitos, linfocitos T y NK, basófilos y eosinófilos; 5) eotaxina, que recluta eosinófilos.

Tabla 1. Citoquinas agrupadas según su principal función inmunitaria

Funciones	Citoquinas
Inicio y mantenimiento de la respuesta inflamatoria / innata	IL-1, TNF-α, IFN-α/β, IL-8, IL-6, IL-15, IL-18, IL-12
Regulación de la inmunidad específica	CITOQUINAS ACTIVADORAS Activadoras de Th1: IL-12, IL-18 Activadoras de Th2: IL-4 Activadoras de Th17: IL-6, IL-23
	CITOQUINAS EFECTORAS Th1: IL-2, IFN γ Th2: IL-4, IL-5, IL-13 Th17: IL-17, IL-21 Treg: IL-10, TGFβ
Reclutamiento de células inmunes/Inflamatorias	Quimioquinas (IL-8, MCP1, MIP-1, Rantes, Eotaxina)
Control y desactivación de la inflamación y la inmunidad	IL-10, TGFβ
Proliferación y diferenciación de células inmunes	GM-CSF, IL-2, IL-7, IL-15

Tabla 2. Funciones de las principales citoquinas implicadas en la regulación de la inmunidad

Citoquinas	Origen principal	Funciones
IL-1	Células epiteliales, células infectadas, neutrófilos, macrófagos	Activación de células inflamatorias / innatas y células endoteliales; Inducción de la fiebre
TNF-α	Células epiteliales, células infectadas, neutrófilos, macrófagos, células NK	Activación de células inflamatorias / innatas y células endoteliales; Efecto endocrino; Inducción catabólica
IL-8	Células epiteliales, endoteliales e innatas	Reclutamiento y activación de neutrófilos
IL-6	Células endoteliales, neutrófilos, macrófagos	Activación de células inflamatorias / innatas y células endoteliales; Efecto sistémico endocrino con inducción catabólica
MCP1	Células epiteliales, endoteliales e innatas	Reclutamiento y activación de monocitos
IFNα/β	Células infectadas	Actividad antiviral; Activación de células innatas, inducción de moléculas de adhesión; Aumento de la expresión de MHC en las células dendríticas
IFNγ	Células NK, γ/ linfocitos δ T, linfocitos Th1, Linfocitos T citotóxicos T (CTL)	Papel principal en la inmunidad mediada por células contra patógenos intracelulares: activación de macrófagos, células NK, CTL, mantenimiento de la diferenciación Th1.
IL-15	Células dentríticas	Proliferación y activación de células NK y NKT; Prolongación de la supervivencia de las células T de memoria
IL-12	Células dentríticas, macrófagos	Inducción Th1
IL-18	Células dentríticas, macrófagos	Inducción Th1; Actividad proinflamatoria
IL-17	Linfocitos Th 17	Actividad proinflamatoria; Reclutamiento y activación de neutrófilos; Aumento de péptidos antimicrobianos
IL-22	Linfocitos Th 17	Impulso de la inflamación aguda mediada por neutrófilos junto con IL-17
IL-10	Macrófagos M2 polarizados, linfocitos T reg , linfocitos Th2-	Actividad antiinflamatoria e inmunosupresión
TGFβ	Linfocitos T reg, Linfocitos Th2	Actividad antiinflamatoria e inmunosupresora
IL-2	Linfocitos T	Proliferación y activación de células T y B; activación de células NK
IL-4	Linfocitos Th2	Citoquinas Th2: estimulación y crecimiento de células B, inducción de secreción de IgA e IgE
IL-5	Linfocitos Th2	Citoquinas Th2 implicadas en la producción de eosinófilos